利扬芯片2024年三季报显示，公司主营收入3.6亿元，同比下降4.17%；归母净利润-1219.86万元，同比下降142.05%；扣非净利润-1200.7万元，同比下降180.89%；其中2024年第三季度，公司单季度主营收入1.29亿元，同比下降1.67%；单季度归母净利润-375.44万元，同比下降148.12%；单季度扣非净利润-402.35万元，同比下降212.9%；负债率56.24%，投资收益19.8万元，财务费用2295.54万元，毛利率24.51%。
2024年 12 月 20 日，国家药品监督管理局官网公示：近日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准葆元生物医药科技（杭州）有限公司申报的1类创新药己二酸他雷替尼胶囊（商品名：达伯乐）上市，该药适用于经ROS1 TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为患者提供新的治疗选择。
▲国家药监局附条件批准己二酸他雷替尼胶囊上市
获批依据
他雷替尼的上市申请是基于临床II期研究TRUST-I（NCT04395677）的积极结果。
研究设计
TRUST-I（NCT04395677）是一项开放标签的II期、多中心、单臂研究，用于治疗未接受过TKI治疗或先前接受过克唑替尼治疗的晚期ROS1阳性NSCLC。安全性导入阶段评估了 6 名患者在两个剂量水平（400 mg，每日一次和 600 mg，每日一次）下使用他雷替尼的安全性、耐受性和药代动力学，以确定临床最佳剂量。三名患者的治疗剂量为 400 mg，每日一次，其中两名患者的剂量增加到 600 mg，每日一次。在安全性导入阶段确认了I期研究中确定的II期推荐剂量（600 mg，每日一次）的耐受性。在II期研究中，评估了 600 mg每日一次的安全性和有效性。患者每天口服他雷替尼一次，21 天为一个治疗周期。
展开剩余85%主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的确认ORR（cORR）。次要疗效终点包括研究者评估的ORR、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至症状缓解时间（TTR）和至疾病进展时间。对于基线颅内转移可测量的患者，还评估了IRC评估的颅内ORR和脑病变DCR。安全性是次要终点，包括AE、严重AE和特别关注的AE（定义为ALT、AST和总胆红素的综合升高）的发生率、严重程度、持续时间和研究药物相关性。
研究结果
截至 2023 年 11 月 29 日，共有 173 名中国患者（106 名TKI初治患者；67 名克唑替尼经治患者）接受了他雷替尼治疗。患者基线中位年龄为 55.0 岁，57.8% 的患者为女性。大多数患者（73.4%）从不吸烟。在TKI初治患者中，18.9% 的患者ECOG PS为 0，91.5% 的患者患有IV期疾病，18 名（17.0%）患者有脑转移，其中 8 名（7.5%）可测量。22 名（20.8%）患者曾接受过化疗。在接受克唑替尼治疗的患者中，28.4% 的患者ECOG PS为 0，65 人（97.0%）患有IV期疾病，28 人（41.8%）患有脑转移，其中 15 人（22.4%）可测量。23 人（34.3%）接受过化疗。
▲患者入组处置流程图
▲患者基线特征
在 106 名未接受TKI治疗的患者中，IRC评估的cORR为 90.6%（95%CI, 83.33-95.38），其中 4 名（3.8%）患者达到CR，92 名（86.8%）患者达到PR。DCR为 95.3%（95%CI，89.33-98.45），中位TTR为 1.4 个月（95%CI，1.38-1.41）。中位随访时间分别为 22.1 个月和 23.5 个月，均未达到中位DOR或中位PFS；24 个月DOR和PFS分别为 78.6%（95%CI，66.8-86.56）和 70.5%（95%CI，59.17-79.16）。
在 66 名接受过克唑替尼治疗的患者中，IRC评估的cORR为 51.5%（95%CI，38.88-64.01），其中 34 名（51.5%）患者达到PR。DCR为 83.3%（95%CI，72.13-91.38），中位TTR为 1.4 个月（95%CI，1.38-1.41）。经过 8.4 个月和 9.7 个月的随访，中位 DOR 为 10.6 个月（95%CI，6.31-未达到 [NR]），中位PFS为 7.6 个月（95%CI，5.52-11.96）。9 个月DOR和PFS率分别为 69.8%（95%CI，47.94-83.84）和 47.4%（95%CI，33.50-60.02）。研究人员评估时也看到了类似的结果。
▲疗效可评估患者中基于IRC确认的最佳疗效数据
在两个队列中，无论年龄是否小于 65 岁、性别、基线时有无脑转移、之前有无抗癌化疗以及吸烟史，患者的ORR都相似且较高。未接受TKI治疗的患者（n = 106）通过组织NGS或PCR检测，由中央实验室确认存在ROS1融合。在 64 名通过组织或液体NGS检测到ROS1融合伴侣的患者中，CD74最为常见（n = 28 [44%]）。在接受克唑替尼治疗的患者中，28 名患者在克唑替尼治疗失败后、他雷替尼治疗前采集了新鲜肿瘤活检样本。基于组织的NGS检测，发现所有 28 个再次活检样本均存在ROS1重排；21 名患者同时接受了液体NGS检测。在接受克唑替尼治疗的患者中，53.6%（15/28）的患者通过组织或液体NGS检测到ROS1耐药突变。12 名患者携带G2032R突变，1 名患者携带L2026M突变，1 名患者携带S1986F突变，1 名患者携带G2032R和G2101A突变。G2032R突变患者的ORR为 66.7%（8/12；95%CI，34.89-90.08），ROS1获得性耐药突变患者的ORR为 60.0%（9/15），无ROS1获得性耐药突变患者的ORR为 38.5%（5/13；95%CI，13.86-68.42）。
▲基于分子检测结果的疗效数据
安全性
他雷替尼的安全性特征与其之前的报告一致，神经系统相关的不良事件发生率较低。
研究结论
基于关键临床II期TRUST-I研究的积极结果，他雷替尼两项NDA获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并授予优先审评资格，分别用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线和二线治疗。此次获批的正是二线治疗。
相关背景
ROS1阳性非小细胞肺癌
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中NSCLC是最常见的病理类型，全球每年有超过一百万人被诊断患有NSCLC，约占所有肺癌的 85%。据估计，中国约 2.6% 的NSCLC患者的携带ROS1阳性基因。在初治的转移性ROS1阳性NSCLC患者中，高达 35% 的患者肿瘤已扩散到大脑（即发生脑转移），而对于经第一代ROS1 TKI治疗失败的患者，发生脑转移的比例增加至高达 55%。尽管已有获批ROS1 TKI药物，但患者往往在接受治疗后发生疾病进展。
他雷替尼（达伯乐®）
他雷替尼是一种口服、强效、脑渗透、选择性、新一代潜在最佳 的ROS1抑制剂。他雷替尼正在两项 2 期临床研究中评估在 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者中的作用，分别是在中国开展的临床研究TRUST-I（NCT04395677）和全球关键临床研究TRUST-II（NCT04919811）。
▲他雷替尼
2024 年 12 月，达伯乐®获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于经ROS1 TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗；此外，他雷替尼第二项NDA在NMPA审评中，用于未经ROS1 TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。他雷替尼于 2022 年被CDE授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗既往经ROS1 TKI治疗的晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者以及未经ROS1 TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者。除此之外，他雷替尼还获得美国FDA授予的用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的孤儿药认定（ODD）和突破性疗法认定（BTD）。
▲他雷替尼国内两项新药上市申请获CDE受理
▲他雷替尼获CDE突破性治疗认定
他雷替尼的优异疗效在2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中也有提及。
▲摘自2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
参考文献：
[1]NMPA官网.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20241220172636101.html
[2]信达生物公众号.
[3]Wei Li et al., Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non–Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study. JCO 42, 2660-2670(2024).DOI:10.1200/JCO.24.00731
[4]CDE官网.
[5]2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.杠杆股票融资
发布于：江苏省